Primeira temporada
No início da primeira temporada aparece Mary, John, Dean e Sam como uma família normal e feliz. Sam no berço, e alguém derramando sangue em sua boca. As luzes começam a piscar, quando Mary, levanta-se da cama para ver o que está acontecendo, e vai até o quarto de Sam, deparando-se com alguém ao lado do berço de seu filho, pensa que e John e nao se preocupa, quando esta no corredor uma luz da parede começa a piscar ela mexe um pouco até voltar ao normal, ouve barulhos no andar de baixo desce e percebe que a tv esta ligada e John esta dormindo no sofá. Mary sai correndo chamando por Sam, entra no quarto e grita, John acorda e corre até o quarto, pensa que esta tudo bem mas algumas gotas caem do teto no berço quando verifica, ve Mary queimando no teto.
Passam alguns anos, e os garotos estão adultos. Sam está na Universidade Stanford, prestes a ingressar no curso de Direito, quando seu irmão, Dean, aparece, afirmando que o pai deles, John, desapareceu durante uma caçada. Dean solicita a ajuda de Sam, mas ele nega-se a ir, devido a uma entrevista de uma bolsa integral para a faculdade de direito, além de ter antigas mágoas com seu pai, John. Mesmo relutante Sam concorda em ajudar Dean. Então, os irmãos partem em uma viagem, em busca do pai. Sem encontrar o pai, Sam retorna para casa, e vê sua namorada, Jessica, morrer da mesma forma que sua mãe, queimada no teto. Sam sente-se culpado por não a ter protegido e por esconder de Jessica, que sua família caçava coisas sobrenaturais. Por estes acontecimentos, Sam desiste da Universidade para caçar o quê ou quem matou sua namorada. Ao mesmo tempo em que caçam o quê ou quem matou Jessica e Mary, Sam e Dean procuram pelo paradeiro de John, e nas cidades que passam, solucionam casos sobrenaturais.
Algum tempo depois, os rapazes encontram John, que lhes revela sobre a criatura que procuram ser um demônio, que planeja usar o Colt, um revólver místico capaz de matar qualquer coisa. Contudo, ao encontrarem o demônio, denominado Olho Amarelo, não o matam, pois este possui John, e Sam não é capaz de atirar em seu pai. Após não conseguirem matar o demônio Olho Amarelo, os três Winchesters sofrem um acidente automobilístico, causado por um demônio desconhecido, e ficam gravemente feridos, deixando o Impala destruído.
Segunda temporada
Sam e John se recuperam do acidente, mas Dean está morrendo, levando John a fazer um pacto com o demônio Olho Amarelo (Mais tarde descobre-se que seu nome é Azazel), que matou Mary, dando-lhe o Colt e a sua alma em troca da vida de Dean. No decorrer da temporada, torna-se claro que o Olho Amarelo tem grandes planos para Sam. Na noite em que Mary morreu e Sam foi infectado com sangue, que era de demônio, Sam adquiriu habilidades psíquicas desenvolvidas nesta temporada. Mas Sam não foi o único, havia outras crianças. Quando John fez o pacto com o Olho Amarelo, houve uma conversa e John já sabia os planos para as “crianças videntes”, tanto que antes de morrer, no hospital, John se debruça até o ouvido de Dean e pede para que ele salve Sam, caso não conseguisse, deveria matá-lo, como Dean revelou para Sam no episódio 10, Hunted.
Os irmãos também conhecem Ellen, Jo, Ash e Bobby, velhos amigos da família, que os ajudam em caçadas. No penúltimo episódio desta temporada, o Olho Amarelo reúne todas as “crianças videntes” em uma vila abandonada para que lutem entre si, até que haja apenas um sobrevivente. Sam é morto por Jake, o vencedor, sucumbindo nos braços de Dean. Para ressuscitar Sam, Dean vende a alma. Ao descobrir que o vencedor entre as “crianças videntes” terá de abrir o Portal do Inferno, Sam e Dean, juntamente com Bobby e Ellen, tentam impedir Jake de abrir o Portal, mas não conseguem, e são libertos vários demônios, entre eles estão Ruby, Alastair e Lilith, ambos mais poderosos que Azazel (na 4ª temporada é revelado que Azazel, queria libertar Lilith para estas romper os 66 selos e libertar Lúcifer) . Quando o Olho Amarelo estava prestes a matar Dean, John sai do Portal do Inferno e o impede. Dean atira com a Colt no Olho Amarelo, o matando, definitivamente. John consegue sair do inferno, mas não se sabe para onde se foi.
Terceira temporada
Nesta temporada, o foco é na tentativa de livrar Dean do pacto. Logo no primeiro episódio, os irmãos conhecem o demônio Ruby, quando humana uma bruxa, que diferentemente dos outros, não atende aos interesses do inferno. Ela tem interesse em Sam, contando-lhe o que sabe sobre a morte de sua mãe e de sua namorada, e prometendo que pode impedir Dean de ir para o inferno, mas em uma conversa com Dean, ela admite que não pode, e que fez isso só para aproximar-se de Sam.
Também conhecem Bela, uma "colecionadora" e mercenária, vendedora dos amuletos mágicos que consegue roubar ou comprar de caçadores e que está constantemente a prejudicá-los, que morre ainda nesta temporada, por conta do término do prazo de um pacto. Os irmãos lidam ainda com Gordon, um caçador que acredita que Sam é o anticristo e quer matá-lo a qualquer custo, e lidam com Victor, um policial obsessivo que acha que os irmãos são serial killers.
Os irmãos encontram quem guarda o contrato de Dean, que é um demônio chamado Lilith. Faltando poucas horas para o término do tempo de Dean, Sam e Ruby vão ao encontro de Lilith, só que Lilith. possui o corpo onde Ruby estava, sem que eles percebam. A meia-noite, o cão do inferno aparece e tenta atacar Dean, que corre juntamente com Sam e Ruby (ainda possuída por Lilith. ) a um cômodo da casa. Lilith joga Dean em uma mesa e Sam contra a parede, abrindo a porta para que o cão do inferno ataque Dean. Dean tenta se salvar, mas sua tentativa é inútil. Lilith tenta atacar Sam, mas ele é imune aos seus poderes. No fim, Dean aparece entre várias correntes e ganchos cortando seu corpo, agonizando no inferno e chamando por seu irmão.
Quarta temporada
Quatro meses após a morte de Dean, Sam, deprimido pela morte do irmão, passa a exercitar suas habilidades demoníacas com Ruby para se vingar de Lilith. Dean, porém, está sendo torturado no inferno, enquanto uma proposta é lhe feita todos os dias pelo demônio Alastair: “vire um torturador de almas, que a sua será poupada”. Após quarenta anos, equivalente a quatro meses terrestres, Dean é ressuscitado pelo anjo Castiel, para que ele sirva as ordens do Céu. Além de Castiel, outros anjos estão na Terra, como Anna e Uriel, para impedir que Lilith quebre os 66 selos que mantêm Lúcifer preso, e que trarão o Apocalipse.
Castiel encarrega a missão de preservar os selos a Dean. Há centenas de selos, mas Lilith só precisa quebrar 66, e isso torna a tarefa difícil, uma vez que não se sabe quais selos ela pretende quebrar.
É feita uma revelação a Dean: ele é o primeiro selo e somente ele poderá impedir a quebra dos demais. Enquanto isso, Sam está tomando sangue de demônio, fazendo com que seus poderes fiquem cada vez mais fortes.No decorrer da jornada os dois irmãos acabam encontrando uma série de livros "sobrenatural", que conta exatamente toda a história dos dois e termina quando Dean é mandado pro inferno. Em busca do autor dos livros acabam encontrando Chuck, e descobrem que ele é um profeta de Deus, e esta escrevendo livros que um dia serão conhecidos como "evangelho Winchester".Uma série de acontecimentos separa os irmãos e ambos fazem o que acham que devem fazer. Dean aceita obedecer as ordens dos céus e dos anjos, e Sam foge com Ruby a procura de Lilith.
Castiel conta a Dean que Lilith é o último selo e Dean descobre que os anjos querem que o Apocalipse aconteça, e, consequentemente, os dois se rebelam contra as ordens dos céus, indo até o convento onde Sam confronta Lilith. Ao chegar ao convento, Ruby impede que Dean entre na sala, e Sam usa todo o seu poder contra Lilith, matando-a. Com isto, Lúcifer é libertado, e Ruby conta a Sam que desde o início quis trazer Lúcifer à Terra, e que ele (Sam) era o escolhido para a missão desde que nasceu. Revoltado, ele a segura e Dean a golpeia com a faca mágica.
Quinta temporada
A passagem para a libertação de Lúcifer é aberta, e surge uma grande luz onde escorreu o sangue do último selo. Dean e Sam se desesperam, tentam fugir mas a porta é trancada. Eles estão presos e não têm como fugir, a luz continua aumentando e um som alto e agudo é ouvido. De repente eles acordam num avião, vendo a abertura da porta de Lúcifer de cima, que causa um grande clarão e pane. No outro dia, estão em um carro ouvindo notícias ruins, ja que começou o apocalipse. Eles vão atrás do profeta Chuck, que afirma que os arcanjos explodiram Castiel e pressente que os anjos vinham chegando.
Zacariah chega à casa de Chuck e afirma que os anjos precisam agora de Dean antes que Lúcifer encontre seu receptáculo (o corpo que foi escolhido para que ele o possuísse). Dean se recusa a ajudá-los e consegue escapar.
A Quinta temporada foca-se em uma batalha entre o céu, o inferno e a humanidade. Lúcifer tentando achar Sam e libertando os Cavaleiros do Apocalipse e Zacariah a procura de Dean para entregá-lo a Miguel. Castiel a procura de Deus e os irmãos tentando achar uma maneira de parar com o apocalipse, às vezes tomando decisões que vão contra tudo o que eles acreditam.
No decorrer da temporada eles encontram o arcanjo Gabriel, que aliás é uma cara conhecida em Supernatural, que lhes da uma chance de derrotar Lúcifer, e os arcanjos Rafael e Miguel. No final da temporada Lúcifer mata Gabriel e Sam diz Sim a Lúcifer tendo como plano controlá-lo. Sam não consegue controlar Lúcifer e dominado por Ele, acaba por matar Castiel por atrapalhar sua luta com Miguel, e também Bob. Só que antes que Miguel volte e que ele mate Dean, Sam consegue recobrar a consciência e junto com Miguel acaba preso no inferno. Sam consegue escapar,mas ele já não é o mesmo.
Assim como toda temporada o transporte de Sam e Dean o Chevy Impala fica com o papel principal (ou seja de toda a temporada), o destaque este relatado pelo profeta Chuck onde o Chevy é de suma importância no entrave entre Sam (possuído por Lúcifer)que por ventura retoma o controle do seu corpo por inúmeras lembranças do passado.
Sexta temporada
A renovação de uma sexta temporada foi confirmada pela emissora The CW. Entretanto, para esta temporada, a produtora executiva Sera Gamble ocupará o cargo de
showrunner, que é ocupado por Eric Kripke desde o início da série. Contudo, Kripke continuará com participação na série, mas como produtor executivo.
A sexta temporada, que teve sua estréia no dia 24 de setembro de 2010 no Brasil, será misteriosa e sombria. O céu e o inferno foram deixados na completa desordem depois dos eventos apocalípticos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios vagam sem destino por uma terra sem leis e caótica.
Quem também está sem rumo é Dean Winchester, que se aposentou da vida de caçador e jurou nunca mais retornar a ela. No entanto, ele é obrigado a voltar aos antigos hábitos, por causa de ninguém menos do que Sam Winchester, que escapou do inferno. Os dois se reúnem para combater uma horda crescente de criaturas e demônios.
No entanto os irmãos logo percebem que nenhum dos dois é mais o que costumava ser, pois Dean percebe que o comportamento do irmão está diferente de antes de ir para o inferno, nada é o que parece ser , pois a alma de Sam ficou presa junto com Lúcifer e Miguel na jaula,e está sendo usada como 'brinquedo' de ambos.
Os personagens recorrentes que já apareceram nesta temporada, são o anjo Castiel (Misha Collins), Bobby (Jim Beaver), Lisa Braeden (Cindy Sampson), Rufus Turner (Steven Williams), o demônio Crowley (Mark Sheppard), a demônio Ruby (Genevieve Cortese) e o arcanjo Rafael. A principal Luta é com Eva a Mãe de todos os monstros, que está numa luta direta com Crowley, além disso Castiel anda muito misterioso. A temporada acaba com Castiel se tornando o novo "Deus". Junto com todas as almas que conseguiu reunir do purgatório, ele agora derrotou Rafael e se tornou totalmente diferente e poderoso.
Sétima temporada
Em 26 de Abril de 2011, a CW anunciou as cinco séries que serão renovadas para mais um ano em 2012, que incluia a sétima temporada de Supernatural. Agora, na sétima temporada, os Winchesters vão encontrar-se em um cenário cada vez mais sinistro, alterando-se contra um novo inimigo diferente de tudo que eles já lutaram. Eles vão descobrir que os seus velhos truques, armas e esconderijos são inúteis diante destes novos inimigos. Tudo com o que eles podem contar é um ao outro. E a certeza de que, como o último cowboy fora da lei, o que quer que eles enfrentam, não serão vencidos facilmente (não sem lutar bastante primeiro). Terá inicio dia 23 de setembro de 2011, às 21 horas nos EUA.
